L'histoire se déroule 12 ans après Indiana Jones 4, en pleine course à l'espace, alors que l'aventurier recherche un objet bien spécifique. Voller, campé par Mads Mikkelsen, est aussi à la recherche de cette chose. Ce dernier est inspiré de Wernher von Braun, ingénieur nazi passé travaillant pour la NASA. Le film nous plonge à New York le 13 août 1969, alors que la ville célèbre le retour des astronautes d'Apollo 11.