Alors que Loki a été tué par Thanos dans Avengers : Infinity War, l'histoire prend place plus tôt, en 2012, dans une réalité alternative créée par le Casse temporel des Avengers après que le Loki de 2012 se fut échappé avec le Tesseract. Après son évasion, il est emmené auprès du Tribunal des Variations Anachroniques (ou TVA, Time Variance Authority en VO), un organisme qui agit pour arrêter toute personne qui tenterait d'altérer le passé ou le futur et qui protège l'« éternel flux temporel ». L'agent du TVA, M. Mobius lui demande, pour le meilleur et pour le pire, sa collaboration afin de retrouver une version alternative de lui-même qui crée le chaos à des époques variées du temps dans une lutte sans merci contre le TVA. Celle-ci s'avère être Sylvie, ou Lady Loki, son variant féminin. Tous deux s'allieront et partiront à la recherche du créateur du TVA